Wie Proteinbruchstücke im Gehirn Unheil anrichten

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Nummer 273 - Bochum, 20.08.2012

Wie Proteinbruchstücke im Gehirn Unheil anrichten

„Alzheimer-Protein“ scheint Neurotransmitter-Produktion zu bremsen

RUB-Forscher analysieren komplette Proteinausstattung von Zellen

Wie krankhafte Proteinablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen stören könnten, berichten Bochumer und Münchener Forscher um Dr. Thorsten Müller vom Medizinischen Proteom-Center der Ruhr-Universität in der Zeitschrift Molecular and Cellular Proteomics. In Zellkulturen variierten sie die Menge des mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehenden Proteins APP sowie verwandter Proteine. Dann analysierten sie, wie sich diese Manipulation auf andere Proteine in der Zelle auswirkte. Das Ergebnis: Die APP-Menge hing mit der Menge eines Enzyms zusammen, das für die Produktion von Neurotransmittern wichtig ist und somit für die Kommunikation der Nervenzellen untereinander.

Proteomik: Alle Proteine der Zellen auf einmal analysieren

Amyloid-Plaques sind ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit. Sie bestehen zum großen Teil aus Spaltprodukten des sogenannten amyloiden Vorläuferproteins APP, die im Gehirn der Patienten im Übermaß vorkommen. Welche Rolle APP bei gesunden Menschen spielt und warum die krankhafte Ansammlung des Amyloids die Funktion des Gehirns stört, ist bislang weitgehend unklar. Um der Funktion von APP auf den Grund zu gehen, etablierten die RUB-Forscher ein neues Zellmodell. Die Zellen produzierten nur eine sehr geringe Menge an APP. Welche Auswirkungen das auf alle anderen Proteine der Zellen hatte, untersuchten die Wissenschaftler unter anderem mit der Massenspektrometrie. Mit dieser Methode identifizierten sie über 2000 Proteine und bestimmten deren Konzentrationen. Dabei suchten sie speziell nach solchen Molekülen, deren Konzentration in den neu etablierten, APP-armen Zellen anders war als in Referenzzellen mit normalen Mengen APP.

Krankhaftes Protein könnte Neurotransmitter-Produktion dämpfen

„Ein Kandidat hat unsere Aufmerksamkeit besonders geweckt, nämlich das Enzym Methionin-Adenosyltransferase II alpha, kurz MAT2A“, sagt Thorsten Müller. Das Enzym ist unter anderem entscheidend an der Produktion von Neurotransmittern beteiligt. APP-arme Zellen enthielten weniger MAT2A als die Referenzzellen. Um den Zusammenhang zwischen dem „Alzheimer-Protein“ APP und dem Neurotransmitter-produzierenden MAT2A zu bestätigen, untersuchte das Team Gewebeproben aus dem Gehirn verstorbener Alzheimer-Patienten und gesunder Menschen. Im Gewebe der Patienten fand sich weniger MAT2A als bei Gesunden. Die Ergebnisse legen nahe, dass APP- und MAT2A-Konzentrationen zusammenhängen und mit der Synthese von Neurotransmittern verknüpft sind. „Unsere Ergebnisse weisen auf einen neuen Mechanismus hin, wie die fehlerhafte Spaltung des APP-Proteins bei der Alzheimer-Erkrankung direkt in Bezug zu einer veränderten Neurotransmitter-Produktion stehen könnte“, so Müller. „Als Folge könnte die Signalübertragung von Nervenzellen gestört werden, was über längere Zeit möglicherweise auch den Tod der Zellen bewirkt.“

Titelaufnahme

A. Schrötter, K. Pfeiffer, F. El Magraoui, H. Platta, R. Erdmann, H.E. Meyer, R. Egensperger, K. Marcus, T. Müller (2012): The APP family members are key players in S-adenosylmethionine formation by MAT2A and modify BACE1 and PSEN1 gene expression - relevance for Alzheimer’s disease, Molecular and Cellular Proteomics, doi: 10.1074/mcp.M112.019364

Redaktion

Dr. Julia Weiler
Pressestelle RUB

Weitere Informationen

Dr. Thorsten Müller, Funktionelle Proteomik, Medizinisches Proteom-Center der Ruhr-Universität, 44780 Bochum, Germany, Tel. 0234/32-29265
thorsten.t.mueller@rub.de

 

Angeklickt

 

Massenspektrometer in Betrieb

Andreas Schrötter (links) und Dr. Thorsten Müller setzen die Probe ins Massenspektrometer ein, mit dem sie die Proteinausstattung von Zellen analysieren.

© Christina Looße
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Massenspektrometer

Über eine sehr dünne Nadel wird die Probe ins Gerät injiziert.

© RUB-Pressestelle, Marion Nelle
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MAT2A ausfindig machen

Am Fluoreszenzmikroskop untersuchen die Bochumer Forscher, wo in den Zellen das MAT2A-Protein zu finden ist. Dazu wird das Protein angefärbt und mit Referenzfarbstoffen verglichen.

© Christina Looße
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